聚焦合成生物学、AI 靶点发现、临床队列与公共数据库，汇集最新论文摘要与原始出处
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高糖促进肝癌HepG2和Huh7细胞增殖与迁移，且不同于A549细胞，肝癌细胞在葡萄糖缺乏下仍维持生长，提示其代谢可塑性。GPD2在肝癌组织中显著上调并与不良生存相关。二甲双胍呈剂量依赖性抑制细胞增殖和迁移，低糖条件下作用更强；机制上下调Cyclin D1和XIAP、诱导Caspase-3剪切、降低EMT标志物Slug。GPD2与CCND1、SNAI2呈正相关，提示其与细胞周期及EMT信号相关。结论：肝癌细胞借助GPD2介导的代谢适应在限糖条件下维持生长，GPD2可作为预后生物标志物和治疗靶点；二甲双胍通过干扰GPD2相关促生存及EMT通路抑制肝癌进展。
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肺鳞状细胞癌（LUSC）中铜死亡相关基因研究尚不充分。本研究基于TCGA和GEO转录组及临床数据分析铜死亡相关基因，并评估丙酮酸脱氢酶E1亚基α1（PDHA1）的预后及生物学作用。结果显示，PDHA1在非小细胞肺癌中差异表达，LUSC中PDHA1高表达与较差总生存相关（HR=1.40），GEO数据趋势一致；PDHA1与致癌/免疫通路、免疫浸润、免疫治疗反应、RNA甲基化调节因子、干性、基因组改变及预测药物敏感性相关。在HCC95肺腺癌细胞中过表达PDHA1可增加集落形成、伤口闭合、改变细胞周期分布并增加异种移植瘤负荷。结论认为，LUSC中PDHA1高表达与不良预后及肿瘤相关分子/免疫特征相关，HCC95模型实验支持其初步促瘤关联，但将其作为治疗或免疫治疗反应生物标志物仍需免疫健全模型及前瞻性临床验证。
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2期MDT-BRIDGE研究评估围手术期度伐利尤单抗联合新辅助化疗（AEGEAN方案）用于可切除及临界可切除非小细胞肺癌，并对新辅助化免疫治疗后经多学科团队评估转为不可切除者予以放化疗后度伐利尤单抗巩固（PACIFIC方案）。主要终点为总切除率（描述性，未作正式假设检验）；次要终点包括无事件生存期、无进展生存期、可切除队列病理完全缓解率、基线至术前/放化疗前循环肿瘤DNA清除率及安全性。共142例接受新辅助治疗，基线可切除和临界可切除分别占64.8%和35.2%。总切除率（95%CI）为74.6%（66.7‒81.6），手术者R0切除率96.2%（90.6‒99.0）。131例（92.3%）在新辅助治疗后接受手术（106例）或放化疗（25例），117例（82.4%）接受辅助（94例）或巩固（23例）度伐利尤单抗。辅助或巩固度伐利尤单抗期间，手术患者和放化疗患者3/4级不良事件最高发生率分别为7.4%和17.4%，因不良事件停药分别为8.5%和13.0%。该多学科团队指导策略可行，使多数患者接受根治性治疗（手术或放化疗）后予以度伐利尤单抗，并显示初步疗效积极、安全性可控。
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Martin Reck、Ernest Nadal、Carl M Gay、Nicolas Girard、Andrea Riccardo Filippi、Linda W Martin、Cordula Petersen、David A Cairns、Margarita Majem、Andrea Ardizzoni、Rosa Alvarez Alvarez、Andrew Robinson、Benoit Roch、Arnaud Boyer、Ilaria Attili、Maximilian Diehn、David Kurtz、Ugochinyere A Emeribe、Ignacio Diaz Perez、Matteo Giaj Levra、Davina Gale、Zhou Zhu、Nefeli Georgoulia、Jonathan Spicer
数据/样本：142例可切除或临界可切除NSCLC患者接受新辅助治疗（64.8%可切除，35.2%临界可切除） → 分析：描述性主要终点总体切除率（74.6%，95%CI 66.7-81.6），R0切除率96.2%（90.6-99.0），并报告无事件生存、无进展生存、病理完全缓解率、循环肿瘤DNA清除及安全性
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一项多中心、多试验队列分析纳入580例接受抗CD19 CAR-T细胞疗法axicabtagene ciloleucel治疗的non-Hodgkin淋巴瘤患者，中位随访41.9个月，分析产品表型特征与疗效的关系。结果显示，naive-like（CCR7+CD45RA+）T细胞比例高是与无进展生存期延长相关的最显著特征（风险比=0.46，95%置信区间0.31-0.68，P=9.8×10⁻⁵，高比例组对低比例组），且不影响安全性。该关系独立于肿瘤微环境特征（112例评估）。多变量模型中，naive-like表型优于炎症标志物和肿瘤负荷等临床病理特征，校正产品扩增后仍显著。既往治疗线与产品和匹配单采样本中naive-like T细胞比例呈负相关，提示早期干预可能获益。关键发现在一个203例独立队列中得到验证。对116例亚组产品的质谱流式分析证实，缺乏TIGIT、LAG-3和PD-1等耗竭标志物表达的CD8 naive-like T细胞表型与无进展生存期相关。
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Justin Budka、Madison Davis、Subing Cao、Jessica Ding、Jeremy Margaitis、Wangshu Zhang、Joshua Winters、Saran Vardhanabhuti、Yohei Arihara、Chad Williams、Soumya Poddar、Jerome Ritz、Mike Mattie、Priti Hegde、David M Barrett、Rhine Shen、Simone Filosto、Davide Bedognetti
数据/样本：多中心多试验队列，580例NHL患者接受axi-cel治疗（中位随访41.9个月），其中112例评估肿瘤微环境，116例产品行质谱流式分析，另203例独立队列（axi-cel为基础治疗或brexucabtagene autoleucel）用于验证 → 分析：分析产品表型属性（naive-like T细胞比例等），关联PFS与安全性；多因素模型比较naive-like表型与临床病理特征；分析既往治疗线与naive-like T细胞比例的相关性；质谱流式确认CD8 naive-like表型与PFS关联 → 验证：关键发现在203例独立队列中验证
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研究团队开发了“虚拟生物科技”（Virtual Biotech）系统，其以药物研发公司为原型组织多个智能体，可覆盖靶点发现、安全性评估、模态选择和临床开发。该系统在三个药物开发决策点得到应用：其一，超过37,000个智能体对55,984项试验的结果进行标注，发现靶向细胞类型特异性基因的药物进入市场的可能性高48%，不良事件少32%；其二，系统整合多模态证据，提出肺癌治疗策略；其三，系统分析一项终止的溃疡性结肠炎试验，推断可能的失败机制。结果表明，人类引导的多智能体可开展透明、多尺度分析，为治疗开发决策提供依据。
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Harrison G Zhang、Peter Eckmann、Jiacheng Miao、Andrew B Mahon、James Zou
多模态证据（55,984项试验） → 多智能体AI分析（37,000余个智能体标注、靶点发现/安全性评估/适应症选择/临床开发分部）
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本研究评估联合超声黏弹性成像、超声造影（CEUS）、外周血AAPR及PLR预测乳腺癌新辅助化疗（NAC）疗效的价值。回顾性纳入105例局部晚期乳腺癌患者，按Miller-Payne病理分级分为主要组织学缓解组（MHR）与非主要组织学缓解组（NMHR），于NAC前获取黏弹性参数（Emax、Vmax）、CEUS参数（PI、TTP、MTT）及外周血炎症标志物，采用多因素logistic回归和ROC曲线分析预测效能。结果显示，MHR组HER-2阳性比例较高（P<0.05），Emax、Vmax、PI降低，TTP、MTT升高（P<0.001），PLR较低、AAPR较高（P<0.001）；上述变量为独立影响因素（OR 0.288~8.232）。多模态模型AUC为0.945，敏感性89.71%，特异性86.49%，优于单一预测方法。结论认为，联合黏弹性成像、CEUS及外周血生物标志物有助于NAC疗效分层，尚需多中心大样本验证其普适性与临床实用性。
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在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中，四联疗法（抗CD38抗体、免疫调节药物、蛋白酶体抑制剂和地塞米松）已成为标准诱导治疗，但疗效异质，亟需分子预测标志。研究对MIDAS队列423例NDMM肿瘤样本进行基因组、转录组和表观基因组整合分析，评估其与Isa-KRd四联诱导后可测量残留病（MRD）的关联。结果显示，诱导后MRD阴性率在不同基因表达亚型间差异显著，HP1/HP3和MS组优于MF和CD2亚型；B细胞分化与MRD阳性相关，增殖和MYC程序与MRD阴性相关，并在CASSIOPEIA队列独立验证。全基因组测序揭示已知和新的基因组不稳定表型及驱动改变，并在三个外部队列（共1 451例）验证；CCND1、MYC等驱动基因及基因组不稳定特征与MRD结局相关。DNA甲基化分析识别出9个MRD相关亚组。整合多组学特征的随机森林模型预测诱导后MRD状态，曲线下面积为0.77，优于临床和基因组模型。研究建立了与Isa-KRd疗效相关的NDMM多组学分类。
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Florence Magrangeas、Mia Cherkaoui、Victor Bessonneau-Gaborit、Jennifer Derrien、Céline Chevalier、Catherine Guérin-Charbonnel、Benjamin Diamond、Mehmet Kemal Samur、Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)、Cyrille Hulin、Denis Caillot、Lionel Karlin、Bertrand Arnulf、Ola Landgren、Nikhil C Munshi、Hervé Avet-Loiseau、Ludovic Martinet、Jill Corre、Aurore Perrot、Philippe Moreau、Cyrille Touzeau、Stéphane Minvielle、Eric Letouzé
423例NDMM肿瘤样本（MIDAS队列）→整合基因组、转录组和表观基因组分析→MRD关联特征在CASSIOPEIA队列独立验证；全基因组测序发现基因组不稳定表型在MMRF队列验证；驱动改变在MMRF、MANHATTAN和CASSIOPEIA三个外部队列（1,451例）独立验证；多模态随机森林模型预测MRD状态，AUC为0.77，并与临床、基因组、转录组和表观基因组模型比较
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本研究以细胞周期调控丝氨酸/苏氨酸激酶MELK为靶点，构建整合随机森林、梯度提升、XGBoost和LightGBM四种机器学习回归模型，结合分层Glide对接、MM/GBSA重打分、ADMET预测及100 ns分子动力学模拟的计算流程，从约1558万化合物库中筛选出12个候选物。对CPD4、CPD6、CPD10进行抗增殖评价，CPD6活性最强，在MDA-MB-468和H1299细胞中IC50分别为1.44 μM和1.66 μM，略优于同条件下对照药MELK-8a（2.48 μM和2.51 μM）。细胞裂解液热位移实验提供MELK结合证据，分子动力学模拟支持其结合模式，底物磷酸化及MELK过表达回补实验进一步支持MELK依赖性抑制活性。克隆形成、EdU掺入和细胞周期分析显示剂量依赖性抗增殖及G2/M期阻滞，伴CDC25C、CDK1和Cyclin B1下调。CPD6为结构新颖的MELK先导化合物，在TNBC和肺腺癌模型中具低微摩尔抗增殖活性，但尚需激酶组选择性分析。
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Wanxin Cao、Bin Jiang、Xiangyin Chi、Wan Li、Hong Yang、Xiaoxue Li、Yuxuan Zhao、Xu Zhang、Rui Meng、Yanyu Cang、Guanhua Du、Jinhua Wang
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一项发表于《自然》的研究利用全基因组和全外显子组测序，对胶质瘤纵向分析联盟收集的183例IDH突变型胶质瘤患者的纵向肿瘤标本进行了分析，多数原发手术样本组织学分级为2级（星形细胞瘤73%，少突胶质细胞瘤93%）。研究验证了肿瘤进展的已知基因组标志物，包括超突变及CDKN2A/B纯合缺失，并发现星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤的演化轨迹存在差异：复发性少突胶质细胞瘤新获得PI3K和NOTCH1突变，与肿瘤突变负荷增加相关；复发性星形细胞瘤则获得局灶性癌基因扩增和CDKN2A/B纯合缺失，与染色体失衡增加相关，并伴随染色体碎裂和全基因组加倍等标志。两类肿瘤均出现获得性改变与全基因组变化的趋同及患者预后恶化，提示治疗难治性克隆被选择。替莫唑胺治疗与SBS11和SBS119突变特征相关，放疗相关ID8特征仅在星形细胞瘤中增加。研究表明，两类肿瘤基因组以不同方式适应肿瘤进展和治疗的选择压力。
该研究基于183例IDH突变胶质瘤纵向标本，通过全基因组/外显子测序揭示星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤在进展和治疗压力下的基因组演化差异，并验证已知进展标志物。样本量较大、纵向设计及治疗相关突变特征分析增强了发现的可信度。但摘要未报告具体效应量、统计显著性及独立验证队列，结论的普适性仍需进一步确认。
Tamrin Chowdhury、C Mircea S Tesileanu、Emre Kocakavuk、Kevin C Johnson、Joo Ho Lee、Zeynep Erson-Omay、Chaewon Heo、Kenneth Aldape、Samirkumar B Amin、Kevin J Anderson、David M Ashley、Floris P Barthel、Jill S Barnholtz-Sloan、Daniel J Brat、Andrew R Brodbelt、Ana Valeria Castro、Elizabeth B Claus、Jennifer M Connelly、Joseph F Costello、Indrani Datta、Carol Elliott、Gaetano Finocchiaro、Pim J French、Hui K Gan、Luciano Garofano、Padmaja L Ghospurkar、Anna Golebiewska、Pranav S Gundla、Beth Hermes、Chibo Hong、Youri Hoogstrate、Craig Horbinski、Jason T Huse、Antonio Iavarone、Cihat Karadag、Mustafa Khasraw、Mathilde C M Kouwenhoven、Peter S LaViolette、Kay Li、Allison Lowman、Katy McCortney、Hyo-Eun Moon、Nader Sanai、MacLean P Nasrallah、H K Ng、D Ryan Ormond、Bethany Kwan、Marta Padovan、Sun Ha Paek、Laila M Poisson、Sushant Puri、Erica Shen、Shwetal Mehta、Andrew E Sloan、Wies R Vallentgoed、Erwin G Van Meir、Rachael Vaubel、Taylor E Wade、Annemiek M E Walenkamp、Colin Watts、Tobias Weiss、Michael Weller、Pieter Wesseling、Kerryn Westcott、Bart A Westerman、Gordon Y Ye、W K Alfred Yung、GLASS Consortium、Frederick S Varn、Roel G W Verhaak
['数据/样本：183例IDH突变型胶质瘤患者的纵向收集肿瘤标本（来自GLASS联盟）', '分析：全基因组测序和全外显子组测序，表征纵向标本的遗传驱动因素；验证已知进展基因组标志物（超突变、CDKN2A/B纯合缺失），发现区分星形细胞瘤与少突胶质细胞瘤演化轨迹的遗传改变；分析获得性改变、全基因组变化与患者结局的趋同；关联治疗（替莫唑胺、放疗）与突变特征', '验证：验证已知基因组标志物（超突变和CDKN2A/B纯合缺失）']
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人工智能赋能的人类棕色脂肪临床表型分析。脂肪组织在全身能量平衡及肥胖及其并发症的发病机制中发挥核心作用。与白色脂肪组织不同，棕色脂肪组织（BAT）利用能量产热。人体可检测到的BAT与心血管代谢疾病患病率降低相关，但BAT相关的完整健康状态谱仍不明确，且缺乏高通量量化人体BAT活性的方法。本研究利用大数据和人工智能，在来自大型癌症中心的101,243例患者队列中系统定义BAT的临床影响。无偏分析显示，在所有诊断中，心血管和精神疾病在BAT阳性人群中患病率较低。采用机器学习方法对约8,700例患者的BAT活性进行半自动量化，发现较高的BAT活性（尤其是腋窝部位）与心血管代谢疾病风险降低及更健康的白色脂肪分布相关。BAT阳性者还表现出更有利的血糖参数、血脂谱、炎症标志物和超声心动图指标。用药分析显示，血管紧张素受体阻滞剂使用与BAT存在正相关。概念验证表明，氯沙坦可增加棕色脂肪细胞活性和全身能量消耗。综上，本研究利用人工智能和大数据识别了与BAT相关的新临床表型，并为靶向激活该组织的药物重定位提供了平台。
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Nicolás Gómez-Banoy、Jorge A Barrero、Luiza Rachel Pinheiro de Carvalho、Caroline S Jiang、Tara Doma Lama、Nakul Karandikar、Mascha Koenen、Tiffany Lam、Kaja Plucińska、Ksenia Morozova、Stephanie Chahwan、Gustavo Barraza、Burcin Agridag Ucpinar、Jennifer E Liu、Rohit Sharma、Daniel Lafontaine、Heiko Schöder、Paul Cohen
大数据队列（101,243例患者） → 无偏分析及机器学习半自动量化BAT活性（约8,700例）
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为什么值得关注
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