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临床队列临床研究Nature medicine

Insights into early-onset colorectal cancer from a single-nucleus RNA-seq atlas of colorectal cancer across the age continuum.

Caroline B M Porter、Shane P Murphy、Jules Cazaubiel 等DOI: 10.1038/s41591-026-04721-y
肿瘤与癌症机器学习单细胞多中心队列研究
0 次引用趋势数据不足

早发性结直肠癌（EO-CRC，50岁前确诊）的全球发病率持续上升，但与其生物学特征相关的分子差异尚不明确。为此，研究者构建了涵盖八个十年年龄段、共189例原发性结直肠癌肿瘤（54例EO-CRC，135例AO-CRC）的单核RNA测序图谱，并按微卫星状态分层，同时考虑肿瘤侧别、分期、患者性别及新辅助治疗史。结果显示，在微卫星稳定肿瘤中，年轻患者肿瘤表现为基质比例增加、上皮比例减少，该结果在712例MSS CRC外部队列中得到多光谱免疫荧光和机器学习验证。年轻患者肿瘤上皮细胞的长非编码RNA和FN1表达增加，拷贝数改变异质性呈增加趋势。MSS左侧EO-CRC肿瘤的细胞间相互作用更多，上皮-间质转化相关信号通路（FN1/GDF/ACTIVIN）的细胞类型特异性相互作用增强。该高分辨率图谱揭示了结直肠癌的年龄相关特征，为理解EO-CRC生物学提供了资源。

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Caroline B M Porter、Shane P Murphy、Jules Cazaubiel、Toni M Delorey、Liat Amir-Zilberstein、Orr Ashenberg、Liubou Klindziuk、Elizabeth Andrews、William Tan、Kosuke Matsuda、Atsushi Kondo、Satoko Ugai、Tomotaka Ugai、Shuji Ogino、Emily Finan、Jacques Deguine、Ewa Sicinska、Lauren K Brais、Jennifer S Thalappillil、Marios Giannakis、Ramnik J Xavier、Ana C Anderson、Kimmie Ng

作者机构

  • Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.
  • Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
  • Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA.
  • Program in Molecular Pathological Epidemiology, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
  • Department of Pathology, Keio University, Tokyo, Japan.
  • Division of Integrative Cancer Science, National Cancer Center Research Institute, Tokyo, Japan.
  • Department of Epidemiology, Harvard T.H. Chan School of Public Health, Boston, MA, USA.
  • Division of Nutrition, Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
  • Institute of Science Tokyo, Tokyo, Japan.
  • Klarman Cell Observatory, Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, MA, USA. rxavier@broadinstitute.org.
  • Center for Computational and Integrative Biology, Department of Molecular Biology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. rxavier@broadinstitute.org.
  • Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation of Brigham and Women's Hospital, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA. rxavier@broadinstitute.org.
  • Gene Lay Institute of Immunology and Inflammation of Brigham and Women's Hospital, Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School, Boston, MA, USA. acanderson@bwh.harvard.edu.
  • Ann Romney Center for Neurologic Diseases, Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. acanderson@bwh.harvard.edu.
  • Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, USA. Kimmie_Ng@DFCI.HARVARD.EDU.

技术路线

189例原发CRC肿瘤（54例EO-CRC、135例AO-CRC）单核RNA测序构建图谱→按微卫星状态分层并纳入肿瘤部位、分期、性别、新辅助治疗史，以连续或分类年龄建模分析→外部712例MSS CRC队列（18例EO-CRC、694例AO-CRC）经多光谱免疫荧光与机器学习验证基质/上皮比例差异

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/30 19:00
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公共数据库临床研究Journal of visualized experiments : JoVE

Associations of International Normalized Ratio and Hematocrit With Stroke Status and Machine Learning Mortality Prediction in Critical Care Databases.

Juan Han、Linming Zhang、Chunyan LeiDOI: 10.3791/73411
MIMICeICU机器学习成人队列研究
暂无引用数据

卒中可致死亡和长期残疾。该回顾性队列研究基于MIMIC-IV和eICU-CRD数据库，纳入29 831例成人ICU患者，依据ICD-9/10编码判定卒中状态，采用入ICU后24 h内首次INR和Hct检测值，通过多因素logistic回归、四分位分析、限制性立方样条、亚组及敏感性分析评估二者与卒中的关联。结果显示，随INR四分位升高卒中比例下降，随Hct四分位升高卒中比例上升；充分校正后，INR每增加1单位卒中风险降低（OR 0.105~0.395），Hct每增加1个百分点卒中风险升高（OR 1.076~1.103）；多重插补结果方向一致。卒中患者的事后探索性分析采用Cox回归筛选6个预后变量构建机器学习模型，梯度提升机模型在训练集、内部验证集和外部验证集的AUC分别为0.717、0.670和0.630。结论提示INR与卒中呈负相关、Hct与卒中呈正相关，上述观察性关联需谨慎解读，死亡预测分析为卒中患者提供了补充性预后视角。

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Juan Han、Linming Zhang、Chunyan Lei

作者机构

  • Department of Neurology, Hospital of Kunming Medical University; hanjuan@ydyy.cn.
  • Department of Neurology, Hospital of Kunming Medical University.

技术路线

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最近 5 个完整年度引用趋势

暂无引用数据

数据来源：暂未标注更新时间：暂无更新时间
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合成生物学基础研究Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America

Protein resource allocation across subcellular compartments revealed by large-scale absolute quantitative proteomics in yeast.

Hongzhong Lu、Zhendong Zhang、Siwei He 等DOI: 10.1073/pnas.2621208123
机器学习
0 次引用趋势数据不足

研究构建了迄今规模最大的酵母绝对定量蛋白质组数据集，涵盖两种酵母在多种实验条件下的300个绝对定量蛋白质组，并运用大数据分析、公式拟合和机器学习，在系统层面揭示蛋白质丰度、资源分配与细胞表型之间的定量关联。研究发现，亚细胞资源分布高度不均且与比生长速率协变：高比生长速率下，细胞核等某些区室的蛋白质质量分数持续降低，与核糖体蛋白质资源需求增加同步；营养限制可能通过上调液泡等特定区室蛋白质资源诱导资源循环，以维持应激适应。整合分析表明，少数亚细胞区室（如细胞核和核糖体）的蛋白质质量分数可准确预测酵母生理参数（如比生长速率、摄氧率），有限蛋白质集合（≥23个）可捕捉7个主要亚细胞区室资源分配变化。比较分析显示，亚细胞资源分配受多因素影响，Crabtree阳性与阴性物种对环境扰动的稳健性差异显著。该数据集为理解亚细胞资源分配的一般原则提供基础，并为合成生物学细胞工厂精准工程奠定基础。

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完整作者

Hongzhong Lu、Zhendong Zhang、Siwei He、Yucan Zhang、Yuguang Wang、Fei Tao、Jens Nielsen

作者机构

  • State Key Laboratory of Microbial Metabolism, School of Life Science and Biotechnology, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China.
  • Institute of Natural Sciences, School of Mathematical Sciences, Zhangjiang Institute of Advanced Study, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai 200240, China.
  • Shanghai AI Laboratory, Shanghai 200232, China.
  • BioInnovation Institute, Ole Måløes Vej, Copenhagen N DK2200, Denmark.
  • Department of Life Sciences, Chalmers University of Technology, Gothenburg SE412 96, Sweden.

技术路线

暂未整理

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/31 07:00
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公共数据库研究类型未标注Science (New York, N.Y.)

Sequential diagnosis with language models.

Harsha Nori、Mayank Daswani、Christopher Kelly 等DOI: 10.1126/science.aeh7930
MIMIC机器学习多中心方法学
27 次引用引用上升

研究探讨前沿语言模型在序贯诊断中的能力。序贯诊断模拟临床推理的迭代过程：根据简要临床表现，医生选择性获取信息以达成诊断，从而评估诊断准确性和检查成本。研究者构建交互式基准和一个模拟多医生小组的人工智能系统，该系统持续修正鉴别诊断并选择具成本效益的检查。在该基准上，系统在新英格兰医学杂志临床病理讨论会病例中准确率达83.2%，在MIMIC-IV-ED急诊入院病例中达80.3%，均优于全科医生（分别为36.1%和46.8%）。上述结果虽在受控基准环境中获得，但显示语言模型有望支持更准确、更低成本的诊断。

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AI 辅助短评，基于标题和摘要整理

该研究构建交互式基准，评估语言模型在序贯诊断中的表现，AI系统在NEJM CPC病例和MIMIC-IV-ED数据上诊断准确率显著高于全科医生。但结果限于受控基准环境，未涉及真实临床验证，且未报告检查成本的具体比较数据。其模拟医生小组和成本效益选择的思路值得关注，但向临床转化仍需前瞻性研究支持。

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完整作者

Harsha Nori、Mayank Daswani、Christopher Kelly、Scott Lundberg、Marco Tulio Ribeiro、Marc Wilson、Xiaoxuan Liu、Viknesh Sounderajah、Jonathan M Carlson、Matthew P Lungren、Bay Gross、Peter Hames、Mustafa Suleyman、Dominic King、Eric Horvitz

作者机构

  • Microsoft, Redmond, WA, USA.

技术路线

临床病例/电子健康记录数据 → 交互式基准评估

最近 5 个完整年度引用趋势

0360202102022020230202462025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/29 12:35
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AI 靶点发现基础研究Science (New York, N.Y.)

The Virtual Biotech: A multi-agent AI framework for therapeutic discovery and development.

Harrison G Zhang、Peter Eckmann、Jiacheng Miao 等DOI: 10.1126/science.aeg6779
肿瘤与癌症机器学习多中心方法学
5 次引用趋势数据不足

研究团队开发了“虚拟生物科技”（Virtual Biotech）系统，其以药物研发公司为原型组织多个智能体，可覆盖靶点发现、安全性评估、模态选择和临床开发。该系统在三个药物开发决策点得到应用：其一，超过37,000个智能体对55,984项试验的结果进行标注，发现靶向细胞类型特异性基因的药物进入市场的可能性高48%，不良事件少32%；其二，系统整合多模态证据，提出肺癌治疗策略；其三，系统分析一项终止的溃疡性结肠炎试验，推断可能的失败机制。结果表明，人类引导的多智能体可开展透明、多尺度分析，为治疗开发决策提供依据。

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完整作者

Harrison G Zhang、Peter Eckmann、Jiacheng Miao、Andrew B Mahon、James Zou

作者机构

  • Department of Biomedical Data Science, Stanford University, Stanford, CA, USA.
  • Department of Computer Science, Stanford University, Stanford, CA, USA.
  • Department of Genetics, Stanford University, Stanford, CA, USA.
  • PHD Biosciences, La Jolla, CA, USA.

技术路线

多模态证据（55,984项试验） → 多智能体AI分析（37,000余个智能体标注、靶点发现/安全性评估/适应症选择/临床开发分部）

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/29 12:31
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AI 靶点发现综述Ageing research reviews

Aging, regeneration, and peripheral nerve repair: Integrated multi-omics biomarkers and AI-enabled therapeutic discovery approaches.

Muhanad Musaad Alhujaily、Amal Adnan Ashour、Alaa Shafie 等DOI: 10.1016/j.arr.2026.103424
机器学习单细胞多组学综述
0 次引用趋势数据不足

周围神经损伤是长期感觉和运动功能障碍的重要原因，造成显著临床和社会经济负担。周围神经虽具有内在再生能力，但轴突变性、施万细胞可塑性、神经免疫反应、细胞外基质重塑、代谢重编程、髓鞘再生及靶向再支配等过程相互作用，常导致功能恢复不完全。转录组学、蛋白质组学、表观基因组学、代谢组学和单细胞技术的发展拓展了对神经变性与再生的分子表征，揭示出众多候选生物标志物和治疗靶点，但生物学异质性、数据集碎片化及缺乏稳健预测框架仍限制临床转化。本文综述周围神经修复的细胞与分子机制，梳理与再生能力、神经炎症、髓鞘再生和功能恢复相关的新型生物标志物类别，讨论靶向施万细胞重编程、轴突生长、免疫调节、代谢适应及再生微环境重塑的治疗策略，并分析人工智能和机器学习在多组学整合、生物标志物优选、结局预测和治疗靶点发现中的潜在作用，同时指出周围神经损伤特异性临床验证仍然有限。文章提出连接分子特征与临床结局的系统级框架，强调人工智能赋能的多模态分析对转化研究的支持潜力，并将年龄相关分子变异纳入分析维度，为未来转化研究中检验年龄感知分子标志物和计算模型提供框架。

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AI 辅助短评，基于标题和摘要整理

本文系统梳理周围神经损伤修复的细胞分子机制与候选生物标志物，提出将年龄相关分子变异纳入分析维度、以AI/ML整合多组学并连接临床结局的系统框架。其价值在于为年龄感知型标志物与计算模型的后续转化验证提供整合性研究思路。

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完整作者

Muhanad Musaad Alhujaily、Amal Adnan Ashour、Alaa Shafie、Farah Anjum、Tooba Naz Shamsi、Taj Mohammad

作者机构

  • Department of Biochemistry, College of Medicine, Imam Mohammad Ibn Saud Islamic University (IMSIU), Riyadh, Saudi Arabia; Saudi German Hospital Research Center, Middle East Healthcare Company, Jeddah, Saudi Arabia; King Salman Center for Disability Research, Riyadh, 11614, Saudi Arabia.
  • Department of Oral and Maxillofacial Surgery and Diagnostic Sciences, Faculty of Dentistry, Taif University, PO Box 11099, Taif, 21944, Saudi Arabia; King Salman Center for Disability Research, Riyadh, 11614, Saudi Arabia.
  • Department of Clinical Laboratory Sciences, College of Applied Medical Sciences, Taif University, P.O Box 11099, Taif, 21944, Saudi Arabia; King Salman Center for Disability Research, Riyadh, 11614, Saudi Arabia.
  • Department of Biosciences, Faculty of Sciences, Integral University, Lucknow, 226026, India.
  • Department of Biochemistry, Faculty of Medicine and Dentistry, University of Alberta, Edmonton, Alberta, T6G 2H7, Canada. Electronic address: tshamsi@ualberta.c.
  • Centre for Interdisciplinary Research in Basic Sciences, Jamia Millia Islamia, Jamia Nagar, New Delhi, 110025, India. Electronic address: taj144796@st.jmi.ac.in.

技术路线

综述性文章，无原始数据/样本与分析流程；技术路线为：多组学（转录组、蛋白质组、表观基因组、代谢组、单细胞）及人工智能/机器学习方法综述→多组学整合、生物标志物优先级排序、结局预测与治疗靶点发现的分析框架讨论→指出PNI特异性临床验证有限，并提出未来转化研究中的验证设想

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/30 03:55
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AI 靶点发现综述Drug discovery today

AI-integrated iPSC multi-omics: advancing phenotype discovery and drug target identification in rare diseases.

Soukaina Amniouel、Zeenat A Shyr、Ewy A Mathé 等DOI: 10.1016/j.drudis.2026.104836
机器学习多组学综述
0 次引用趋势数据不足

罕见病存在重大未满足医疗需求，其治疗开发受患者队列小、数据碎片化和疾病机制不明确限制。将患者来源诱导多能干细胞模型与多组学分析和人工智能相结合的新进展，为表型定义和药物靶点识别提供了稳健方法，且仅需少量患者材料。通过整合转录组、蛋白质组和代谢组数据，机器学习可在样本量有限的情况下生成疾病相关分子特征、识别汇聚性通路驱动因素并优先筛选可成药靶点。这篇简短综述重点介绍新兴体外模型和人工智能支持的工作流程，讨论其优势与局限，并概述加速罕见病药物发现的实用策略。

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AI 辅助短评，基于标题和摘要整理

面对罕见病队列小、数据碎片化与机制不明的困境，本文综述患者来源iPSC结合多组学与AI的表型定义与靶点识别流程，强调仅需少量患者材料即可产出分子特征并排序可成药靶点。其价值在于为罕见病药物发现提供整合性方法论框架，并如实讨论优劣与推进策略。

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完整作者

Soukaina Amniouel、Zeenat A Shyr、Ewy A Mathé、Wei Zheng

作者机构

  • National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA. Electronic address: soukaina.amniouel@nih.gov.
  • National Center for Advancing Translational Sciences, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20892, USA.

技术路线

患者来源iPSC模型 → 转录组、蛋白质组、代谢组多组学数据整合

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/30 03:55
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AI 靶点发现基础研究Cancers

Machine Learning-Guided Virtual Screening Identifies a Novel MELK-Targeted Antiproliferative Lead Compound with G2/M Arrest Activity in Triple-Negative Breast Cancer and Lung Adenocarcinoma Cells.

Wanxin Cao、Bin Jiang、Xiangyin Chi 等DOI: 10.3390/cancers18203336
肿瘤与癌症机器学习孕产妇
0 次引用趋势数据不足

本研究以细胞周期调控丝氨酸/苏氨酸激酶MELK为靶点，构建整合随机森林、梯度提升、XGBoost和LightGBM四种机器学习回归模型，结合分层Glide对接、MM/GBSA重打分、ADMET预测及100 ns分子动力学模拟的计算流程，从约1558万化合物库中筛选出12个候选物。对CPD4、CPD6、CPD10进行抗增殖评价，CPD6活性最强，在MDA-MB-468和H1299细胞中IC50分别为1.44 μM和1.66 μM，略优于同条件下对照药MELK-8a（2.48 μM和2.51 μM）。细胞裂解液热位移实验提供MELK结合证据，分子动力学模拟支持其结合模式，底物磷酸化及MELK过表达回补实验进一步支持MELK依赖性抑制活性。克隆形成、EdU掺入和细胞周期分析显示剂量依赖性抗增殖及G2/M期阻滞，伴CDC25C、CDK1和Cyclin B1下调。CPD6为结构新颖的MELK先导化合物，在TNBC和肺腺癌模型中具低微摩尔抗增殖活性，但尚需激酶组选择性分析。

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完整作者

Wanxin Cao、Bin Jiang、Xiangyin Chi、Wan Li、Hong Yang、Xiaoxue Li、Yuxuan Zhao、Xu Zhang、Rui Meng、Yanyu Cang、Guanhua Du、Jinhua Wang

作者机构

  • Beijing Key Laboratory of Innovative Drug Discovery and Polymorphic Druggability Research for Cerebrovascular Diseases, Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100050, China.
  • School of Clinical Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 117004, China.
  • School of Pharmacy, Henan University, Kaifeng 475004, China.
  • Modern Research Center for Traditional Chinese Medicine, Shanxi University, Taiyuan 030006, China.

技术路线

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最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/30 19:01
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临床队列临床研究Nature

Artificial intelligence-enabled clinical phenotyping of human brown fat.

Nicolás Gómez-Banoy、Jorge A Barrero、Luiza Rachel Pinheiro de Carvalho 等DOI: 10.1038/s41586-026-11162-7
肿瘤与癌症肥胖机器学习队列研究
1 次引用趋势数据不足

人工智能赋能的人类棕色脂肪临床表型分析。脂肪组织在全身能量平衡及肥胖及其并发症的发病机制中发挥核心作用。与白色脂肪组织不同，棕色脂肪组织（BAT）利用能量产热。人体可检测到的BAT与心血管代谢疾病患病率降低相关，但BAT相关的完整健康状态谱仍不明确，且缺乏高通量量化人体BAT活性的方法。本研究利用大数据和人工智能，在来自大型癌症中心的101,243例患者队列中系统定义BAT的临床影响。无偏分析显示，在所有诊断中，心血管和精神疾病在BAT阳性人群中患病率较低。采用机器学习方法对约8,700例患者的BAT活性进行半自动量化，发现较高的BAT活性（尤其是腋窝部位）与心血管代谢疾病风险降低及更健康的白色脂肪分布相关。BAT阳性者还表现出更有利的血糖参数、血脂谱、炎症标志物和超声心动图指标。用药分析显示，血管紧张素受体阻滞剂使用与BAT存在正相关。概念验证表明，氯沙坦可增加棕色脂肪细胞活性和全身能量消耗。综上，本研究利用人工智能和大数据识别了与BAT相关的新临床表型，并为靶向激活该组织的药物重定位提供了平台。

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完整作者

Nicolás Gómez-Banoy、Jorge A Barrero、Luiza Rachel Pinheiro de Carvalho、Caroline S Jiang、Tara Doma Lama、Nakul Karandikar、Mascha Koenen、Tiffany Lam、Kaja Plucińska、Ksenia Morozova、Stephanie Chahwan、Gustavo Barraza、Burcin Agridag Ucpinar、Jennifer E Liu、Rohit Sharma、Daniel Lafontaine、Heiko Schöder、Paul Cohen

作者机构

  • Laboratory of Molecular Metabolism, The Rockefeller University, New York, NY, USA.
  • Department of Medicine, Division of Endocrinology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
  • Department of Medicine, Division of Endocrinology, Diabetes and Metabolism, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
  • Departamento de Ciencias Fisiológicas, Laboratorio de Lípidos y Diabetes, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogota, Colombia.
  • Center for Clinical and Translational Science, The Rockefeller University, New York, NY, USA.
  • Metabolic Phenotyping Center, Core Laboratories Center, Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
  • Weill Cornell/Rockefeller/Sloan Kettering Tri-Institutional MD-PhD Program, New York, NY, USA.
  • Laboratory of Tissue Dynamics and Organ Crosstalk, Helmholtz Institute for Translational AngioCardioScience (HI-TAC) of the Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association at Heidelberg University, Mannheim, Germany.
  • Department of Medicine, Weill Cornell Medicine/New York Presbyterian Hospital, New York, NY, USA.
  • Department of Radiology, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
  • Department of Medicine, Cardiology Service, Memorial Sloan Kettering Cancer Center/Weill Cornell Medicine, New York, NY, USA.
  • Department of Medical Physics, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY, USA.
  • Laboratory of Molecular Metabolism, The Rockefeller University, New York, NY, USA. pcohen@rockefeller.edu.

技术路线

大数据队列（101,243例患者） → 无偏分析及机器学习半自动量化BAT活性（约8,700例）

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/30 06:02
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合成生物学方法学Nature

De novo design of cysteine proteases.

Hojae Choi、Magnus S Bauer、Brian Coventry 等DOI: 10.1038/s41586-026-11143-w
机器学习方法学
3 次引用趋势数据不足

成功设计全新半胱氨酸蛋白酶研究取得进展。研究针对肽骨架酰胺键稳定性高、水解能垒大的问题，采用从头设计方法构建以活化半胱氨酸亲核体、按序列依赖性方式水解多肽骨架的酶。设计成功率为13/69（19%），相对背景反应的速率提升（kcat/kuncat）最高达3×10⁷。所设计蛋白酶折叠与天然蛋白酶差异显著（TM score<0.50），6个晶体结构与设计模型高度接近（Cα均方根偏差<1.2 Å），显示设计方法具有通用性和准确性。实验与计算分析提示，其与活性最强天然半胱氨酸蛋白酶之间的活性差距，源于活性位点预组织和底物定位的不完善。所设计蛋白酶可在哺乳动物细胞中高效切割靶标，为合成生物学应用提供可能。

为什么值得关注

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完整作者

Hojae Choi、Magnus S Bauer、Brian Coventry、Preetham Venkatesh、Anqi Chen、Donghyo Kim、Asim K Bera、Alex Kang、Hannah Nguyen、Shayan Sadre、Justin Decarreau、Emily Joyce、Bhanumathi Shankaran、Tuscan Rock Thompson、Gabriel Greenstein、Kieran Didi、Lars L Schaaf、Jacob Merle Gershon、Alexander F Shida、Gyu Rie Lee、Donald Hilvert、Samuel J Pellock、David Baker

作者机构

  • Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Institute for Protein Design, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Graduate Program in Biological Physics, Structure and Design, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Molecular and Cellular Biology Program, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Molecular Biophysics and Integrated Bioimaging, Lawrence Berkeley National Laboratory, Berkeley, CA, USA.
  • Department of Materials Science & Engineering, Stanford University, Stanford, CA, USA.
  • Department of Computer Science, University of Oxford, Oxford, UK.
  • NVIDIA, Santa Clara, CA, USA.
  • Cavendish Laboratory, Department of Physics, University of Cambridge, Cambridge, UK.
  • Department of Materials, Imperial College London, London, UK.
  • Department of Molecular Engineering, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Medical Scientist Training Program, University of Washington, Seattle, WA, USA.
  • Department of Biological Sciences, Korea Advanced Institute of Science and Technology, Daejeon, Republic of Korea.
  • Laboratory of Organic Chemistry, ETH Zurich, Zurich, Switzerland. hilvert@ethz.ch.
  • Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA, USA. spellock@uw.edu.
  • Institute for Protein Design, University of Washington, Seattle, WA, USA. spellock@uw.edu.
  • Department of Biochemistry, University of Washington, Seattle, WA, USA. dabaker@uw.edu.
  • Institute for Protein Design, University of Washington, Seattle, WA, USA. dabaker@uw.edu.
  • Howard Hughes Medical Institute, University of Washington, Seattle, WA, USA. dabaker@uw.edu.

技术路线

设计模型与实验结构（6个晶体结构） → 序列依赖性水解活性分析（kcat/kuncat、成功率13/69）

最近 5 个完整年度引用趋势

0110202102022020230202402025

不含 2026 年，仅展示最近 5 个完整年度。

数据来源：openalex更新时间：2026/10/29 12:31
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